在哥伦比亚的麦德林（Medellín）郊外，风光如画的山村里，糊口着几个与世阻遏的大师族。良多年以来，那边的良多村平易近——称为派萨人（Paisas，源自西班牙语paisano，意为乡间人）——被一种“笨拙病”的暗影覆盖：40多岁时最先说胡话，记忆阑珊。村平易近们曾认为，这类病症是女巫的谩骂、教士的复仇或是摸了某棵不应摸的树而致使的。 现实上，真实的致病祸端是遗传性基因突变。30多年前，经由过程对派萨人家族的研究，科学家发现，位在第14号染色体上的一个基因产生突变会引发早发性阿尔茨海默病。该基因被定名为PSEN1，也就是早老性痴呆（presenile dementia）的缩写，其编码的卵白称为早老素1（Presenilin 1）。 已被确诊为早发性阿尔茨海默病的6000多名家族成员身上，PSEN1基因仅仅产生了一个突变，即PSEN1-E280A。这一特定突变也是以被称为“派萨突变（Paisa mutation）”，是真实的“家族谩骂”：携带该突变的人年夜多在44岁前后呈现轻度认知障碍，在49岁前后成长为痴呆症，并在60岁出头时死在痴呆症并发症。 荣幸的是，有人逃走了家族谩骂！ Francisco Lopera传授是最初发现这一家族的神经学家，30多年来，他始终在追踪查询拜访其家族成员。他和同事们阐发了来自该家族的1200名PSEN1突变携带者，都有早发性阿尔茨海默病的偏向。 他们在此中找到了一位非凡的男人：这名男人很是荣幸，直到67岁时仍然连结无缺的认知功能，72岁时才呈现轻度痴呆，比拟其他家族成员，他把痴呆的命运推后了近30年！该男人终究因肺炎归天，享年74岁，身后家眷向科研团队捐赠了他的年夜脑。 为何这名荣幸儿能抵抗“射中注定的”阿尔茨海默病？为领会开这一谜题，来自美国麻省总病院（MGH）、马萨诸塞州眼耳专科病院、德国云开体育官方app下载汉堡-埃彭多夫年夜学医学中间（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）等多家机构的科研人员构成了一支国际团队，在这个罕有病例的生前和身后经由过程神经影象学、遗传学和精神病理学等多个方面临其睁开了具体阐发。 日前，研究团队在权势巨子学术期刊《天然-医学》上颁发了他们的阐发成果。 他们发现，这名男性之所以可以或许逃走早发性阿尔茨海默病的“家族谩骂”，是由于他的RELN基因上呈现了一个罕有的遗传变异，研究者称之为RELN-COLBOS（H3447R）。RELN基因编码的卵白reelin已知在调理脑细胞发育和功能方面具有要害感化，而新发现的突变情势会使发生的卵白功能加强。 无独有偶，在这个家族中，Lopera传授和同事们在2019年还找到过一位女性荣幸儿，一样逃走了PSEN1派萨突变的谩骂。这名密斯一样直到70多岁才呈现轻度认知障碍，也是把痴呆的命运推后了近30年，最后因癌症归天。 按照研究团队那时颁发在《天然-医学》上的阐发成果，该密斯编码载脂卵白E的基因APOE3上携带了罕有的庇护性基因突变，称为“基督城（Christchurch）突变”。 ▲有关该家族发现的第一位抵抗早发性阿尔茨海默病的荣幸儿（图片来历：参考资料[3]） 在是，在此次颁发的论文中，研究团队接着对这两名延迟病发的非凡案例进行了比力，寻觅他们的配合点。 研究者发现，两人的年夜脑中均呈现了普遍且年夜量的淀粉样卵白病理，这恰是阿尔茨海默病的一个首要病理特点，但他们都没有是以而成长出严重的认知障碍。 另外一方面，与阿尔茨海默病初期临床阶段有关的另外一种病理性卵白——tau卵白缠结，在两人的脑中其实不较着。特别是对此次的新病例来讲，可以较着地不雅察到，其内嗅皮质储蓄积累的tau卵白十分有限。而内嗅皮层恰是对进修记忆很是要害的一个脑区。“新病例注解，内嗅皮层可能代表了一个虽小但对避免痴呆相当主要的方针区域。”两篇论文的配合通信作者之1、麻省总病院的Yakeel T. Quiroz博士指出。 ▲携带RELN-COLBOS（H3447R）的男人与其他携带派萨突变的典型家族成员的年夜脑对照（图片来历：参考资料[1]） 虽然两个荣幸儿的庇护性基因突变呈现在分歧的基因上，别离影响了APOE变体和Reelin卵白，但二者指向一个配合的疾病路子，这可能意味着耐受阿尔茨海默症的配合机制。 据研究者阐发，Reelin卵白相当在APOE的“表亲”，它们城市作为配体竞争性地连系近似的细胞受体，但感化相反。第一名荣幸儿具有的APOE3罕有突变可能经由过程削减与受体的连系，终究按捺了患者年夜脑tau卵白构成；第二位荣幸儿具有的RELN罕有突变则经由过程功能加强，造成tau卵白磷酸化降落，从而有用限制tau卵白储蓄积累。 “我们对这两个受庇护的病例所做的研究其实就是去熟悉年夜天然母亲”，Lopera传授总结说：“最使人兴奋的是，年夜天然既向我们揭露了阿尔茨海默病的病因，也向我们揭露了医治方式。年夜天然在这两个尝试对象身上做了一个非凡的尝试：既付与了他们致使阿尔茨海默病的基因，同时又付与了另外一个基因，使他们在二三十年的时候里免受该病症状的影响。是以，解决方案就是师法天然，模拟这些基因变体的庇护机制，开辟出新疗法。” 参考资料 [1] Francisco Lopera et al.， (2023) Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nature Medicine DOI: 10.1038/s41591-023-02318-3 [2] Mass General Brigham investigators identify new genetic variant protective against Alzheimer s disease. Retrieved May 15， 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/989155 [3] Joseph F. Arboleda-Velasquez et al.， (2019) Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0611-3

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