相较原发癌，转移癌遍及侵袭性更强、更耐药也更致命，那末为什么转移癌可以或许取得如斯超凡能力？

本日，《天然》杂志登载了一篇论文，对7108个原发癌和转移癌肿瘤样本进行了泛癌全基因组阐发，发现转移癌凡是瘤内异质性较低、核型守旧，固然布局变异频率升高，但整体突变仅略有增添。另外，可以或许不雅察到癌种特异的和医治特异的突变轨迹。

论文题图

这项研究数据来自Hartwig数据集和PCAWG同盟的两个未匹配队列，利用全基因组测序数据阐发对照了单碱基替代（SBS）、双碱基替代（DBS）、插入缺掉（ID）、布局变异（SV）的数目。

研究重点存眷了来自14个组织的23个癌种。各癌种转移癌患者平均较原发癌患者年夜1.67岁，但前列腺癌、甲状腺癌和满盈性年夜B细胞淋巴瘤三个癌种春秋差距较年夜；除甲状腺癌外，其他癌种患者性别散布相当。

阐发样本根基环境

比力23个癌种原发癌与转移癌的基因组差别，研究者发现，转移癌的克隆性有所增添，从13.6%到37.2%不等，这与之前转移癌瘤内异质性较低的不雅点是一致的，可以由原发癌单个亚克隆的播种事务和抗癌疗法带来的进化限制注释。

另外，染色体臂非整倍体谱阐发也表示出了守旧的核型，唯一肾透明细胞癌、前列腺癌和甲状腺癌在原发和转移瘤中表示出了本色性的转变。这三个癌种也表示出基因组不不变性指标的延续增添。

染色体臂非整倍体阐发

将SBS、DBS、ID同一作为肿瘤突变负荷（TMB）进行阐发，研究者发现，对照原位癌和转移癌，23个癌种中有15种TMB没有增添，这申明TMB纷歧定代表肿瘤进展。

进一步阐发TMB来历，研究者发现，可归因在细胞毒性医治的突变显著富集，此中铂类化疗表示出了最强的诱变感化，另外放疗、5-氟尿嘧啶、化学处置发生的多环芳烃代谢物也表示出了根据癌种特异的诱变感化。

研究者还不雅察到了晚期肿瘤时代APOBEC突变的显著活跃，乳腺癌和胃癌是突变承担增添最多的。

对TMB来历的阐发

在原发癌和转移癌之间，还不雅察到SV的显著增添，在23个癌种的13种中（56%）均有不雅察到这个现象。对食管癌和肺鳞状细胞癌如许基因组不不变指标无本色转变的癌种，也能不雅察到SV承担的显著增添。

研究者认为，相对TMB，SV表示出更普遍的泛癌效应。

SV阐发

针对癌症驱动基因的阐发显示，转移瘤中驱动基因总数略有增添，34%癌种增添显著，前列腺癌、胰腺神经内排泄肿瘤、甲状腺癌、肾透明细胞癌是增添最多的癌种。

研究者还阐发挑选了癌种和医治特异的驱动突变，共找到了61个医治富集驱动身分（TED），与8个癌种、4个亚型的33种医治方式有关。此中编码区突变54%，拷贝数扩增26%，非编码区突变14%、纯和缺掉6%。

值得欣慰的是，年夜部门TED都是已知的耐药突变，例如乳腺癌芬芳化酶按捺剂耐药突变ESR1 536-538、肺腺癌EGFR按捺剂耐药的EGFR T790M突变和EGFR拷贝数扩增等等。

研究者还发现，TP53与多种医治的耐药有关，申明这类突变多是肿瘤侵袭性和可塑性加强的标记物，而非特定的耐药机制。

本日在《天然·遗传学》上还颁发了该团队别的一篇有关的研究，论文阐发对照了6319个肿瘤样本，对遗传免疫逃逸路子（GIE）进行了泛癌阐发，发现原发癌和转移癌之间GIE比例是类似的，申明GIE是肿瘤进化进程中的初期事务。

有趣的是，GIE与TMB和新抗原负荷紧密亲密相干，TMB最高的肿瘤逃逸率高达70%以上。这注解对免疫医治反映最好的肿瘤也有最强的免疫逃逸能力。

这看似矛盾，但从另外一个角度也申明年夜部门GIE其实不会致使免疫的完全阻断，且可以被强有力的免疫刺激降服。

参考资料：

[1]Martínez-云开体育官方app下载Jiménez, F., Movasati, A., Brunner, S.R. et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06054-z

[2]Martínez-Jiménez, F., Priestley, P., Shale, C. et al. Genetic immune escape landscape in primary and metastatic cancer. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01367-1

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