急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是成人白血病中最多见的类型，源自在骨髓中幼稚的白血细胞异常增生，这些幼稚细胞没法分化成成熟的血细胞，聚积在骨髓中，干扰正常血细胞的生成。另外，这些幼稚细胞还可以分散到其他器官和组织中，致使分歧的症状和并发症。AML起病急，预后差，按照NIH估量，5年整体保存率（OS）约为30%。今朝的医治体例包罗化疗和有限的靶向药物疗法。当其他疗法无效时，也能够利用骨髓移植。 Venetoclax（维奈托克）是一种选择性靶向b细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）的按捺剂，经由过程按捺BCL-2卵白的功能来恢复癌细胞的凋亡进程。因为其是经由过程连系和模拟BCL-2家族中的BH3域，从而按捺这些卵白的功能，是以像Venetoclax这类药物又被称为BH3摹拟剂。 Venetoclax由艾伯维（AbbVie）和罗氏（Roche）旗下的基因泰克（Genentech）合作研发，在2016年4月被FDA核准上市，用在医治难治性慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）云开体育官方app下载或小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic leukemia，SLL）、急性髓性白血病。 虽然Venetoclax可以或许增进AML患者的肿瘤细胞灭亡，但在一年内，白血病细胞常常会呈现一些特点，使它们可以或许回避药物的影响。此刻，一项利用人体组织样本和小鼠模子的新研究发现，这类耐药性是由于线粒体快速增添的分化和转化。除为细胞出产能量，线粒体还能在必然前提下“告知”细胞应当灭亡。但是，这类“法式性细胞灭亡”在癌症中常常犯错，受损的线粒体味履历一种称为线粒体自噬的“自我吞食”，从而没法将“灭亡号令”发出去。 这项研究由纽约年夜学朗格尼健康中间和珀尔姆特癌症中间的科学家带领，4月24日以“Mitophagy promotes resistance to BH3 mimetics in acute myeloid leukemia”为题在线颁发在Cancer Discovery。 图1 研究功效（图源:[2]） 研究发现，与正常对比组比拟，在20例白血病患者样本中，与线粒体自噬相干的几种基因的程度都上调了。特别在具有耐药性的白血病患者样本中，这些基因的程度比其他患者略高。特殊值得留意的是，一种编码线粒体要害跨膜卵白Mitofusin-2（MFN2）的基因表达增添。 MFN2 卵白介入调理线粒体动力学、散布、质量节制和功能，仍是线粒体融会的主要调理因子，对保持线粒体稳态相当主要。最近几年来的一些研究注解，MFN2在线粒体自噬中也起侧重要的调控感化，不但可以作为机械刺激和细胞因子刺激的传感器，经由过程调控线粒体的形态转变来触发线粒体自噬，还可以够调控线粒体多面体复合物（mitochondrial polyubiquitination complex，MUL1）的表达，进而加快线粒体的泛素化和自噬。 这一次，研究人员除发此刻耐药性疾病的人群中MFN2过度活跃外，他们还发现，当癌细胞表露在细胞灭亡引诱化合物时，线粒体自噬率翻了一番。另外，研究人员将癌细胞革新为缺少MFN2后发现，比拟MFN2还保有正常功能的癌细胞，这类细胞对Venetoclax的药物敏感性增添了。这和之前研究中发现的耐药白血病细胞中线粒体呈现畸形，配合证实了线粒体自噬增添是问题的本源。 进一步的动物尝试发现，将急性髓性白血病患者的骨髓移植到小鼠体内后，假如共同利用一种名为氯喹的线粒体自噬按捺剂药物，便可以恢复维内托克赖杀死癌细胞的能力。 研究的配合一作、前纽约年夜学格罗斯曼医学院博士后、现罗格斯年夜学助理传授Christina Glytsou暗示：“降服诸如Venetoclax等BH3摹拟剂的耐药性在临床上具有怪异的意义，由于这些药物凡是用在医治AML患者。” 研究的配合一作、纽约年夜学格罗斯曼医学院病理学系讲师Chen Xufeng博士暗示：“AML很是难医治，唯一不到三分之一的患者在诊断后的五年内存活，是以，最年夜限度地阐扬现有疗法的感化很是主要。” 研究的资深作者、纽约年夜学格罗斯曼医学院传授Iannis Aifantis博士暗示：“我们的临床前发现注解，将BH3摹拟剂和一般的线粒体自噬按捺剂连系起来，将来可能作为AML的疗法，降服当前药物医治的耐药性问题。” Aifantis还暗示，研究团队正打算设计一项临床实验，以测试将氯喹连系Venetoclax利用，是不是可避免AML患者呈现耐药性。 参考资料： [1]https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html [2]Christina Glytsou, Xufeng Chen, Emmanouil Zacharioudakis, et al. Mitophagy promotes resistance to BH3 mimetics in acute myeloid leukemia. Cancer Discovery, 2023; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-0601 [3]https://nyulangone.org/news/drug-combination-restores-ability-leading-treatment-signal-death-blood-cancer-cells

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