靶向传统T细胞的免疫疗法完全改变了很多癌症的全身性医治，但只有一部门患者从这些疗法中获益。我们需要更好地领会肿瘤复杂的免疫微情况，以设计下一代免疫疗法。固有淋巴样细胞(ILCs)和固有样T细胞(ILTCs)是年夜量存在在组织中的淋巴细胞，比来被证实在很多类型的癌症中阐扬要害感化。ILCs和ILTCs对四周情况的转变敏捷做出反映，并作为先天免疫和顺应性免疫的第一个反映者。这使得ILCs和ILTCs成为终究抗肿瘤免疫反映的要害调和者。 2023年4月20日，来自美国国立癌症研究所，国立卫生研究院癌症研究中间的Firouzeh Korangy传授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 69.8）杂志上颁发题为“Innate lymphoid cells and innate-like T cells in cancer — at the crossroads of innate and adaptive immunity”的文章[1]。在本文中，作者概述了ILCs和ILTCs的特点，并会商了它们在抗肿瘤免疫中的新感化，和致使其促肿瘤功能的病理心理顺应。作者摸索了ILCs和ILTCs分歧子集之间奥妙彼此感化的多效性(部门是过剩的，有时是对峙的)机制。最后，强调了它们在扩增和弥补常规T细胞功能中的感化，并总结了针对ILCs和ILTCs的肿瘤免疫医治策略。 首要成果： 固有淋巴样细胞(ILCs) 作为先天顺应性持续体中“最早天”的细胞，ILCs是淋巴细胞的异质群体。它们代表T细胞的先天对应物，是先天免疫、炎症和组织修复的要害调理因子。ILCs首要是组织驻留细胞，感知四周微情况中的扰动，并经由过程排泄细胞因子敏捷做出反映，使其成为调和有用免疫反映的第一响者之一。所有ILCs均不依靠重组激活基因(RAG)，缺少其他免疫细胞标记物的表达，是以被称为“谱系阴性”细胞。按照摹拟TH细胞亚群的细胞因子和发育转录因子，ILCs被分为5类:NK细胞，ILC1s, ILC2s, ILC3s和LTi细胞。 图1：肿瘤微情况中固有淋巴样细胞和固有样T细胞的亚群 ILCs和ILTCs在免疫监督中的感化 在肿瘤肇端阶段，癌细胞发生细胞因子、趋化因子、警报素和造血发展因子以应对癌变，从而发生促肿瘤或抗肿瘤免疫。对恶性细胞的成功免疫监督需要组织驻留细胞和顺应性免疫系统和固有免疫系统轮回细胞的调和感化，以引诱有用的抗肿瘤反映。ILCs和ILTCs作为组织常驻淋巴细胞，在很多肿瘤部位年夜量存在，并经由过程同源受体感知细胞因子和警报素，促使促炎或组织庇护因子的快速排泄，使其成为TME的第一反映者。在TME中，这些细胞的功能特征与情况相干，与要害同享的顺应法式有关，以响应微情况。由肿瘤来历的旌旗灯号和促炎细胞因子激活的平行路子可以触发ILCs和ILTCs的抗肿瘤转录谱。或，有害的TME可能会提高它们在组织修复和稳态方面的潜力，致使它们向增进肿瘤的标的目的极化(图2)。决议促肿瘤或抗肿瘤功能的复杂性注释了为何分歧的临床和临床前研究将ILC和ILTC亚群与看似矛盾的终局联系关系起来。 抗肿瘤功能 ILCs和ILTCs对肿瘤的反映是情况依靠性的，由于在TME中释放的促炎细胞因子在这些细胞中引诱了怪异的转录谱和特点性效应功能。操纵基因缺点小鼠或耗竭抗NK、iNKT和γδ T细胞抗体的年夜量体内研究注解，NK、NKT和γδ T细胞具有肿瘤庇护感化。固然这些细胞的功能凡是可以逾越增进和粉碎肿瘤的持续序列，但各自的细胞毒性ILC和ILTC亚群具有了一种有用的机制，可以限制肿瘤的发展和癌细胞的分散。 图2：平行和同享的路子首要是固有淋巴样和固有样T细胞的促肿瘤和抗肿瘤功能 桥接顺应性和先天免疫 虽然ILC和ILTC可以作为肿瘤前或抗肿瘤免疫反映的直接效应细胞，但它们的首要功能是作为肿瘤免疫的调和者。这些细胞经由过程启动、放年夜、按捺或按捺TME中的免疫反映，在固有免疫和顺应性免疫之间起桥梁感化。愈来愈清晰的是，ILCs和ILTCs在TME中遭到炎症旌旗灯号的影响而发生固有免疫应对。是以，ILCs和ILTCs介入了与固有免疫系统和顺应性免疫系统和微情况的复杂交互感化。反过来，固有免疫和顺应性免疫彼此调理ILCs和很是规T细胞，注解如许的细胞彼此感化收集是组织内免疫应对的要害决议身分。 图3：固有淋巴样和固有样T细胞在癌症中桥接顺应性和固有免疫中的感化 基在ILC和ILTC的肿瘤免疫医治 传统的αβT细胞具有抗原导向的细胞毒性一向是肿瘤免疫疗法成长的首要核心。但是，临床研究注解，很年夜一部门患者并没有从这些方式中获益。是以，有需要摸索免疫系统介入匹敌癌症的替换路子。NK细胞在肿瘤免疫监测中的主要性已被熟悉多年，是以针对其进行肿瘤免疫医治的各类临床研究正在进行中。比拟之下，辅助性ILTCs和很是规T细胞直到比来才被认为是癌症免疫医治中的主要介入者，是以针对这些细胞的免疫医治方式还不太进步前辈。随后，我们强调了ILCs和ILTCs作为癌症免疫医治新靶点的潜力，和操纵其庞大潜力的将来标的目的(图4)。 免疫查抄点按捺 经由过程按捺细胞毒性T淋巴细胞卵白4 (CTLA4)和PD1-法式性灭亡配体1 (PDL1)通路，对肽反映性常规T细胞进行靶向医治，已完全改变了很多类型癌症的医治成果。与顺应性细胞类似，癌症患者的ILCs和ILTCs也被发现上调其细胞概况免疫查抄点份子的表达，如PD1, CTLA4, T细胞免疫球卵白和黏卵白份子3 (TIM3)，T细胞免疫受体免疫球卵白和ITIM布局域(TIGIT)和淋巴细胞活化基因3卵白(LAG3)。 免疫受体的单克隆抗体 ILCs和ILTCs在人类肿瘤中过表达NKG2A，致使效应细胞遭到按捺。人源化抗NKG2A单克隆抗体monalizumab已被证实可阻断NKG2A的按捺功能，今朝正在实体瘤患者的数项2期实验中进行评估。 双特异性和三特异性杀伤细胞跟尾器。 双特异性和三特异性杀伤跟尾物(别离为BiKEs和TriKEs)是单克隆抗体片断，可在NK细胞上的激活性受体和肿瘤特异性抗原之间构成突触，从而最年夜限度地激活ILTCs和NK细胞。鉴在此，它们也被称为NK细胞跟尾剂。将CD16和IL-15与肿瘤抗原(如CLEC12A、CD133或上皮细胞黏附份子)连系的BiKEs和TriKEs对患者来历的急性髓系白血病母细胞显示出强的NK细胞介导的应对。研究注解，三功能的NK细胞跟尾器经由过程NKp46和CD16两种NK细胞受体靶向肿瘤抗原，在体外和小鼠淋巴瘤模子中均具有较高的疗效。ILCs和ILTCs可以经由过程其半不变受体特异性靶向到肿瘤部位，并加强其细胞因子排泄或细胞毒性。 以细胞因子为根本的免疫疗法 因为ILCs和ILTCs由很多堆叠的细胞因子刺激，而且同享很多细胞因子受体，是以触及细胞因子的免疫医治方式可以配合靶向ILCs和ILTCs的亚群，从而触发堆叠或协同机制。IL-2不但在T细胞的存活和扩增中阐扬感化，并且在分歧的情况中引诱ILCs和ILTCs的扩增和活化。IL-2是最早用在加强NK细胞抗肿瘤功能的细胞因子之一；但是，因为不良反映和引诱Treg细胞，其疗效有限。IL-15在体外扩增和活化NK细胞和γδ T细胞的效力更高。IL-15零丁或结合IL-12和IL-18经由过程上调穿孔素、颗粒酶和IFNγ的排泄增添细胞毒性。但是，延续利用IL-15引诱NK细胞的耗竭特点。 图4：操纵固有淋巴样和固有样T细胞进行癌症免疫医治的策略 结论和瞻望： ILCs和ILTCs在组织中的高频率和其多效性效应功能使它们成为肿瘤免疫的首要调理者和要害调和者。因为肿瘤复杂而动态的微情况在肿瘤产生进程中被塑造，ILCs和ILT云开体育官方app下载Cs在肿瘤产生、免疫监督和肿瘤进展进程中作为TME的第一反映者，跳舞着一个精心设计的法式。愈来愈较着的是，与传统T细胞分歧，因为ILCs和ILTCs具有快速整合和对来自其情况的旌旗灯号做出反映的能力，是以它们是免疫医治策略的有吸引力的候选细胞。ILCs特殊主要，由于它们具有高度的先天特点，是以反映最敏捷。 我们需要展开更多研究，以进一步领会和描写影响ILCs和ILTCs的调控机制，和ILCs指点的和ILTCs指点的疗法的临床后果，从而核准它们作为现货或通用药物。斟酌到ILC亚群既依靠在组织又依靠在肿瘤类型，是以辨认出更好地域分小鼠和人类ILC亚群的其他标记物也将有助在开辟更好的靶向疗法。另外，利用基因工程小鼠和开辟在小鼠模子中操作这些细胞的东西对免疫医治干涉干与具有主要意义。 原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-023-00562-w 参考文献： [1] Ruf B, Greten TF, Korangy F. Innate lymphoid cells and innate-like T cells in cancer - at the crossroads of innate and adaptive immunity. Nat Rev Cancer. 2023 Apr 20. doi: 10.1038/s41568-023-00562-w. Epub ahead of print. PMID: 37081117.

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