杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种罕有的遗传性疾病。DMD凡是在儿童期间就最先表示出来，首要症状包罗肌肉无力、肌肉萎缩、步态异常、体重降落、呼吸坚苦和心脏病等。病情会逐步恶化，终究致使瘫痪和早逝。今朝，DMD首要依托一些物理医治、呼吸医治和药物医治手段来减轻症状和延缓病情成长。 DMD首要产生在男性儿童身上。这是由于DMD是一种X连锁隐性遗传疾病，因为贫乏X染色体上的dystrophin基因此引发。dystrophin卵白（抗肌萎缩卵白）是肌肉细胞中的主要成份，缺少它会致使肌肉逐步萎缩和弱化。是以，当男性唯一的X染色体上dystrophin基因出缺掉或突变，就会致使DMD。而女性即便一个X染色体上的dystrophin基因出缺掉或突变，另外一个正常的X染色体可以进行填补，是以女性患DMD的环境很是少见。 但是，DMD存在多种情势的dystrophin基因突变。dystrophin基因共有79个外显子，此中约60%-70%的DMD病例为年夜片段的外显子缺掉，约5%的病例为外显子反复，剩下约30%的病例为点突变、细小的插入或缺掉和编码外突变等。分歧的基因突变类型将致使差别的临床表示，所需的基因编纂策略也各不不异。 今朝，一些基在dystrophin依靠的外显子跳跃医治的已取得临床核准。这些方式经由过程递送反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO），与dystrophin基因在转录进程中合成的未经剪切处置的mRNA前体份子（即pre-mRNA）连系，从而增进跳过特定的外显子，使得残剩的外显子可以毗连起来构成一个截短的、但具有部门功能的dystrophin卵白，使患者改变为近似在另外一种不太严重的肌营养不良症的较暖和疾病表型。但这类疗法的局限性也很较着，只能针对少数具有特定突变类型的DMD患者。 图1 a.外显子50缺掉的患者，剪接进程会发生浏览框粉碎的mRNA，致使功能性dystrophin卵白缺掉；b.单外显子跳跃仅合用在具有特定变异（此处为外显子50）的患者（图源：[1]） 别的，我们曾在《首个接管基因编纂手艺CRISPR的患者，在医治进程中灭亡》一文中报导过CRISPR手艺上调dystrophin卵白的初次人体实验，但是使人感喟的成果，为基因编纂手艺的研究和利用蒙上了一层暗影。 4月5日，一项颁发在FASEB杂志上的新研究“Acute, next-generation AMPK activation i云开体育官方app下载nitiates a disease-resistant gene expression program in dystrophic skeletal muscle”报导了一种新型小份子，可以或许降服DMD一些灾害性的症状，或将以此为契机开辟出医治DMD的有用方式。 图2 研究功效（图源：[2]） 先前的研究注解，增进腺苷酸活化卵白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性可以减轻肌肉营养不良或瘦削的症状，这部门归功在上调了肌营养相干卵白（utrophin）。utrophin卵白是一种内源性表达的dystrophin卵白功能同源物，在迟缓、氧化的肌纤维中丰硕存在。另外，AMPK还能在营养不良肌肉中引诱受损自噬法式，和加强肌肉干细胞的心理状态和肌肉再生。但是，因缺少效率或存在有害的脱靶效应，以往的一些AMPK冲动剂均未能进入临床。 在最新的这项研究中，名为MK-8722的新一代口服AMPK冲动剂被饲喂给得了肌营养不良症的小鼠。成果注解，单剂量的给药可以或许在营养不良骨骼肌中激发AMPK活性，并由此刺激普遍的下流旌旗灯号传导和基因表达法式，这注解其具有更强的抗病表型。相对其他 AMPK冲动剂，如AICAR和二甲双胍，MK 在多种细胞类型中能激发更高的激酶活性并具有高特异性。这注解新一代AMPK冲动剂将来有望成为医治DMD有用且适用的平台，而没必要关心具体的突变类型。另外，作者还指出，为了更周全地领会AMPK对病态肌肉和正常肌肉修复/再生环境下肌肉干细胞表达和功能的影响，需要在一系列分歧时候段内利用慢性或急性剂量进行研究。不外，这项研究还没法解答关在持久顺应的问题。 下一步，研究人员将经由过程更多的测试来验证该AMPK冲动剂在肌营养不良动物身上持久给药的平安性和有用性。研究的第一作者、加拿年夜麦克马斯特年夜学理学硕士、博士候选人Sean Ng暗示：“我们的工作证实了这类新型AMPK冲动剂在DMD和其他神经肌肉疾病中的医治潜力。我们但愿这些发现可以或许扩大到今朝正在进行的其他新型AMPK冲动剂的临床实验中。假如成功，非论何种突变引发了疾病，这些疗法都将从头定位，成为医治DMD的高性价例如法。” 参考资料： [1]Himič, V., Davies, K.E. Evaluating the potential of novel genetic approaches for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Eur J Hum Genet 29, 1369–1376 (2021). https://doi.org/10.1038/s41431-021-00811-2 [2]Ng SY, Mikhail AI, Mattina SR, et al. Acute, next-generation AMPK activation initiates a disease-resistant gene expression program in dystrophic skeletal muscle. FASEB J. 2023 May;37(5):e22863. doi: 10.1096/fj.202201846RR.

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