心脏是人体最主要的器官之一，为轮回系统供给动力。而每一年约有1.2亿人得了缺血性心脏病，这是全球灭亡和住院医治的首要缘由之一。可是人的心脏在诞生后不久就掉去了再生能力。 最近几年来，多能干细胞 (pluripotent stem cells，PSCs) 的发现为心肌梗死的医治和心力弱竭的预防供给了一种有前景的方式。PSCs可以快速和年夜范围地分化成为高纯度的人多能干细胞来历的心肌细胞 (Human pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes，hPSC-CMs)。心肌内移植的hPSC-CMs可帮忙改良疾病模子心脏的缩短功能，这在小鼠、年夜鼠、豚鼠和非人灵长类动物中的心肌梗死模子都获得验证。但是，与正常CMs比拟，初期的hPSC-CMs表示出自觉和有节拍地去极化和激发动作电位的能力 (action potentials，APs)，称为植入性心律变态 (engraftment arrhythmias，EAs)。对人类和猪这类心律敏感的动物来讲是严重的毁伤。如将hPSC-CMs移植到猪模子中，动作电位激发的短暂但严重的心律变态，这阻碍了细胞医治手艺利用在临床医治。是以，EA的预防对细胞医治心肌梗死相当主要。 近日，来自华盛顿年夜学的Charles E. Murry研究团队在Cell Stem Cell上颁发题为Gene editing to preve云开体育官方app下载nt ventricular arrhythmias associated with cardiomyocyte cell therapy的文章，发现基因编纂后的hPSC-CMs移植到猪心脏中，不会发生EA且功能正常。这项研究发现hPSC-CMs的不成熟的电心理特征是造成EA的缘由。是以，植入性心律变态的改良提高了hPSC-CMs用在心肌梗死医治的平安性。 起首作者比力了初期hPSC-CMs的AP与成熟CM的AP具有多个显著差别。hPSC-CMs的成熟直接影响AP程度，这与离子通道表达的转变有关。接下来，他们经由过程RNA-seq揭露hPSC-CMs在体内成熟进程中与体外持久培育的CM具有显著表达差别。成果注解，在hPSC-CMs中，摹拟引诱成熟细胞的离子通道基因表达可以下降自觉的动作电位，并可能削减移植后EA的承担。随后他们经由过程药理学研究进一步验证。 这些离子通道可能在hPSC-CMs引诱自觉的动作电位中阐扬主要感化。随后作者按照转录组成果和药理学证据，对编码这些离子通道的候选基因进行了基因编纂。作者发现，单个基因的遗传操作均不克不及预防和禁止自觉的动作电位和EA，注解可能需要多个离子通道的配合感化。且发现完全静息状况多是消弭EA所必须的。 颠末作者团队的不竭摸索和研究，他们构建了四重基因编纂(HCN4/CACNA1H/SLC8A1 3KO/KCNJ2 KI) 的hESCs，并将这个细胞系称为MEDUSA（modification of electrophysiological DNA to understand and suppress arrhythmias）。颠末尝试发现，MEDUSA hESCs-CMs在基线前提下处在静止状况，同时仍能在刺激时激起APs。这注解MEDUSA具有预防EA的可能性。 为了验证MEDUSA hESC-CMs在预防EA方面的功能，作者将其移植到猪的心脏。他们发现，移植后95%的时候，猪都处在不变的窦性心律，只有零散的呈现心室早缩和少少的非延续性心动过速。移植后前2周，与WT型hESC-CMs比拟，MEDUSA型hESC-CMs呈现EA水平显著削减。这些成果注解，MEDUSA hESC-CMs在体外几近完全按捺的自觉引诱动作电位，在体内可以有用减缓EA的产生。 总的来讲，这项研究揭露了细胞医治心肌梗死酿成的植入性心律变态的预防办法，即经由过程CRISPR挑选证实，靶向兴奋性通道HCN4、CACNA1H和SLC8A1并表达按捺性通道KCNJ2可生成静态但可激起的心肌细胞，这些心肌细胞植入而不发生植入性心律变态。是以，提高了临床利用干细胞医治心肌梗死的平安性和可行性。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.03.010

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